附属肿瘤医院华国强、章真合作研究显示 肿瘤类器官具有预测直肠癌患者新辅助疗效的潜能

作者:摄影: 视频: 责任编辑: 来源:附属肿瘤医院发布时间:2019-11-23

肿瘤精准治疗是未来肿瘤治疗领域的重要发展方向之一,其目标是为每一位肿瘤患者寻找最有效的治疗手段。然而目前肿瘤精准治疗仍面临诸多难题。其中,高通量测序寻找可能的靶向药物的缺点是,受益患者所占比例过低,而且预测准确度低;其他临床前肿瘤模型,例如患者来源肿瘤异种移植模型(PDTX),则因费用昂贵、成功率低和预测时间过长等原因限制了其临床应用。近些年来兴起的类器官技术有望克服以上诸多难题,为肿瘤患者精准治疗带来新的曙光。

类器官(Organoid)是一种在体外基质胶3D支撑环境下培育而成的具备三维结构的微器官。该微器官与体内的真实器官无论在组织结构上还是在功能上具有很大的相似度,能部分模拟来源组织和器官的生理功能,具有广阔的发展前景。借助类器官的功能优点,研究人员可将其作为疾病的研究模型,并可用于患者的药物精准筛选和再生医学。对于类器官的认知,国内外也已经传出许多认同的声音,多个国际顶尖期刊曾报道肿瘤类器官与原位肿瘤一致,含有相同的基因突变谱,并通过基因测序和PDX小鼠肿瘤模型验证类器官,能够在体外预测药物敏感性。目前,多项国际临床试验正在开展中。

近日,附属肿瘤医院教授章真、放射医学研究所/附属肿瘤医院双聘研究员华国强合作,以局部晚期直肠癌为研究对象,证明了肿瘤类器官可以准确预测新辅助放化疗疗效。11月21日,研究成果以“Patient-derived organoids predict chemoradiation responses of locally advanced rectal cancer”为题在线发表于《干细胞》(Cell Stem Cell)。

据介绍,该研究为肿瘤转化医学研究。研究团队成功建立直肠癌活检标本肿瘤类器官生物样本库(96例),成功率达到85.7%。团队证明了肿瘤类器官在组织学形态、免疫组化标志物表达(Ki67, CDX2, β-catenin, CK20 and CK-pan)、基因拷贝数变异和基因突变(总突变负荷,突变类型和代表基因突变情况)层面能很好代表原位直肠癌组织。

随后,研究团队利用多种方法测试了直肠癌肿瘤类器官对放疗、5-Fu和CPT-11的敏感性,80例直肠癌类器官对X射线、5-Fu和CPT-11的敏感性具有很强异质性。截止发文,共获得了80例患者的临床疗效数据,其中74例患者新辅助放化疗后接受手术治疗并进行了肿瘤退缩评分(Tumor Regression Grade, TRG),6例患者新辅助治疗达后完全临床缓解(Clinical Complete Response , cCR)。

研究团队分别分析了直肠癌类器官对放疗、5-Fu和CPT-11的敏感性与患者临床预后之间的关系。最后又对直肠癌类器官的综合敏感性(三种疗法的综合敏感性)与患者临床疗效进行了匹配分析。诊断试验表明,直肠癌类器官敏感性对患者临床疗效预测的准确度为84.43%,敏感度为78.01%,特异度为91.97%。

该研究发现,部分患者肿瘤类器官对放射治疗耐受,但对5-Fu或CPT-11敏感,患者最终获得良好的临床疗效。提示这些患者可能受益于5-Fu或CPT-11治疗。因此利用肿瘤类器官筛选敏感药物用于局部晚期直肠癌新辅助放化疗,有可能进一步提高临床疗效。另外该研究还发现,17.5%的患者其肿瘤类器官对5-Fu耐受,但对CPT-11敏感。临床试验证明,局部晚期直肠癌患者新辅助治疗在5-Fu基础上添加CPT-11可进一步提高临床疗效。本研究为临床试验结论提供了实验依据,部分对5-Fu耐受的患者可能获益于CPT-11治疗。

该研究成功建立局部晚期直肠癌活检标本肿瘤类器官库,证明直肠癌类器官可很好代表原位肿瘤,首次大样本测试了直肠癌类器官对放疗、5-Fu和CPT-11的敏感性,首次对肿瘤类器官敏感性和患者临床疗效进行了诊断试验分析,最终成功证明肿瘤类器官可准确预测局部晚期直肠癌新辅助放化疗疗效。本研究显示肿瘤类器官在预测肿瘤患者临床疗效和肿瘤精准治疗上具有极大的潜力。

复旦大学附属肿瘤医院放疗科姚晔、杨立峰和复旦大学放射医学研究所徐小雅为论文共同第一作者,章真、华国强为论文的共同通讯作者。

原文链接:http://doi.org/10.1016/j.stem.2019.10.010

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